Die Handlung spielt im Jahr 1969 in Los Angeles, und die beiden Hauptfiguren "kämpfen darum, in einem Hollywood zu bestehen, das sie nicht mehr wiedererkennen".

Tarantino gab ausserdem bekannt, dass einer der beiden Charaktere eine Nachbarin namens Sharon Tate haben wird - und nährte damit Gerüchte, wonach sich der Film mit dem Mord an der hochschwangeren Ehefrau von Regisseur Roman Polanski beschäftigen soll. Bereits vor einiger Zeit hatte Sony Pictures bekanntgegeben, dass der Film, der bislang unter dem Arbeitstitel "#9" gelaufen war, am 9. August 2019 in die Kinos kommen solle - dem 50. Todestag der Schauspielerin.

Sowohl DiCaprio als auch Pitt haben in der Vergangenheit bereits in Tarantinos Filmen mitgespielt. Für DiCaprio ist die Rolle in "Once Upon a Time in Hollywood" die erste Hauptrolle seit "The Revenant", für die er 2016 mit einem Oscar ausgezeichnet worden war.